10月，2018年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉。今年該獎(jiǎng)項(xiàng)的獲得者是美國(guó)科學(xué)家弗朗西絲·阿諾德（Frances H. Arnoid）、喬治·史密斯（George P. Smith）和英國(guó)科學(xué)家格雷戈里·溫特（Sir Gregory P. Winter）。他們的獲獎(jiǎng)理由是在酶的定向演化以及用于多肽和抗體的噬菌體展示技術(shù)方面取得的成果。
Frances H. Arnoid從1993年起，進(jìn)行了酶的次定向進(jìn)化，這是一種催化化學(xué)反應(yīng)蛋白質(zhì)。她的方法經(jīng)常用于開(kāi)發(fā)新催化劑，用這種方法產(chǎn)生的酶，用途包括開(kāi)發(fā)更環(huán)保的化學(xué)物質(zhì)、藥品以及為運(yùn)輸部門(mén)生產(chǎn)更環(huán)保的可再生燃料。
酶是由活細(xì)胞產(chǎn)生的、對(duì)其底物具有高度特異性和高度催化效能的蛋白質(zhì)或RNA，因此是一類(lèi)重要的生物催化劑。1993年Arnoid完成了首ge酶的定向演化實(shí)驗(yàn)，也就是實(shí)現(xiàn)了她的理論，此后她不斷完善這個(gè)方法，現(xiàn)在已能用于開(kāi)發(fā)新的催化劑。基于Arnoid的研究成果，業(yè)界可以通過(guò)更環(huán)保的方式來(lái)化學(xué)物質(zhì)，比如生產(chǎn)藥物和可再生能源等。
另外兩名獲獎(jiǎng)?wù)?mdash;—George P. Smith和Sir Gregory P. Winter則因?yàn)殚_(kāi)發(fā)了噬菌體展示的方法，來(lái)進(jìn)行抗體的定向進(jìn)化，進(jìn)而生產(chǎn)新的藥物。種基于這種方法的阿達(dá)木單抗已在2002年獲批，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和炎癥性腸病。從那時(shí)起，噬菌體展示產(chǎn)生了可以中和毒素、抵抗自身免疫疾病和轉(zhuǎn)移性癌癥的抗體。
1985年，Smith開(kāi)發(fā)出了一種被稱(chēng)為“噬菌體呈現(xiàn)”的技術(shù)，該方法基于專(zhuān)門(mén)感染細(xì)菌的噬菌體病毒。這些病毒本身只不過(guò)是包裹著遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)膠囊。通過(guò)將基因?qū)胧删w，Smith可以在噬菌體中演化出新型蛋白質(zhì)。Winter則應(yīng)用噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)出藥物抗體。抗體是我們的免疫細(xì)胞用來(lái)識(shí)別其他細(xì)胞的標(biāo)簽分子。
瑞典科學(xué)院認(rèn)為，“我們正處于直接進(jìn)化革命的早期階段，它以多種不同方式為人類(lèi)帶來(lái)zui大利益”。
成果回顧：
世界shou個(gè)人工酶
英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的科學(xué)家們生成了世界上個(gè)由人工遺傳物質(zhì)制成的酶。他們的合成酶，是由自然界中不會(huì)產(chǎn)生的分子制成，能夠在實(shí)驗(yàn)室引發(fā)化學(xué)反應(yīng)。
這些結(jié)果基于MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室以前的工作，他們生成了稱(chēng)為“XNAs”的合成分子，這些分子能夠以類(lèi)似DNA的方式儲(chǔ)存和傳遞遺傳物質(zhì)。
該研究小組用實(shí)驗(yàn)室自制的XNAs作為構(gòu)建模塊，制備了“XNAzymes”，它能引發(fā)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，例如切割或縫合小片段RNA，就像天然酶一樣。
MRC 分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Philipp Holliger博士帶領(lǐng)了這項(xiàng)研究，他說(shuō)：“地球上所有生命都依賴(lài)于一系列的化學(xué)反應(yīng)，從消化食物到在細(xì)胞中DNA。這些反應(yīng)大多數(shù)在環(huán)境溫度和壓力下發(fā)生的太過(guò)遲緩，需要酶來(lái)啟動(dòng)或‘催化’這個(gè)過(guò)程。”
首ge人工金屬酶
來(lái)自巴塞爾大學(xué)、蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)和NCCR分子系統(tǒng)工程的科學(xué)家，開(kāi)發(fā)了一種人工金屬酶，可催化細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)，在大自然中沒(méi)有等價(jià)物。這可能是“在活細(xì)胞內(nèi)創(chuàng)建新的非自然代謝途徑”的例子。
這種人工金屬酶，稱(chēng)為biot-Ru-SAV，是采用生物素-鏈親和素技術(shù)制備而成的。這種方法依賴(lài)于蛋白質(zhì)鏈霉親和素對(duì)維生素生物素的高親和力，其中結(jié)合生物素的化合物可以被引入到蛋白質(zhì)，以產(chǎn)生人工酶。在這項(xiàng)研究中，作者介紹了一種金屬有機(jī)化合物，它的底部有金屬釕。有機(jī)金屬化合物在一個(gè)金屬原子和一個(gè)碳原子之間至少有一個(gè)鍵，通常用于工業(yè)化學(xué)反應(yīng)的催化劑。然而，如果真起作用的話，有機(jī)金屬催化劑在水溶液中或細(xì)胞環(huán)境中的表現(xiàn)并不佳，需要被合并到像鏈霉親和素這樣的蛋白支架，來(lái)克服這些局限。
該研究的資深作者、巴塞爾大學(xué)化學(xué)系教授Thomas R Ward說(shuō)：“我們的目標(biāo)是制備一種人工金屬酶，可以催化烯烴復(fù)分解反應(yīng)，這是不存在于天然酶當(dāng)中的一種反應(yīng)機(jī)制。”烯烴復(fù)分解反應(yīng)是一種方法，用于碳碳雙鍵的形成和再分配，碳碳雙鍵被廣泛用于各種化學(xué)產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)室研究和大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。Biot-Ru-SAV可催化一種關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)，以生產(chǎn)一種易于檢測(cè)和定量熒光分子。
活細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境難以實(shí)現(xiàn)有機(jī)金屬酶的正常運(yùn)作。蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)生物系統(tǒng)科學(xué)與工程系的Markus Jeschek說(shuō)：“主要的突破是，‘使用大腸桿菌的周質(zhì)作為反應(yīng)室’的這個(gè)想法，其環(huán)境更適合于烯烴復(fù)分解催化劑。”周質(zhì)——革蘭氏陰性菌的內(nèi)細(xì)胞膜和細(xì)菌外膜之間的間隙，含有低濃度的金屬酶抑制劑，如谷胱甘肽。
作者發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)條件下是理想的，之后又進(jìn)了一步，決定通過(guò)采用定向進(jìn)化原則——這種方法模擬自然選擇的過(guò)程來(lái)進(jìn)化出性能或活性增強(qiáng)的蛋白質(zhì)，來(lái)優(yōu)化biot-Ru-SAV。Ward解釋說(shuō)：“然后，我們可以開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)單和可靠的篩選方法，可讓我們測(cè)試幾千個(gè)biot-Ru-SAV突變體，并識(shí)別zui活躍的變種。”
作者不僅能顯著改善biot-Ru-SAV的催化特性，而且也表明，這種有機(jī)金屬基酶可以被設(shè)計(jì)和優(yōu)化成不同的底物，從而產(chǎn)生各種不同的化學(xué)產(chǎn)品。Ward說(shuō)：“這一結(jié)果令人興奮的地方在于，像biot-Ru-SAV這樣的人工金屬酶，可用于生產(chǎn)新的高附加值化學(xué)品。它有很多的潛力，可結(jié)合化學(xué)和生物學(xué)工具，zui終利用細(xì)胞作為分子工廠。”
有益的噬菌體組
長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家們總在懷疑，人體內(nèi)的噬菌體組（phageome）是不是能通過(guò)調(diào)節(jié)我們的免疫系統(tǒng)影響人類(lèi)生理。直到近期，澳大利亞莫納什大學(xué)噬菌體研究員Jeremy Barr團(tuán)隊(duì)在mBio發(fā)表文章證明“的確如此”。
過(guò)去幾十年，大多數(shù)有關(guān)噬菌體的醫(yī)學(xué)研究都集中在努力將這些微生物轉(zhuǎn)化為“抗生素”，其中一些已經(jīng)取得了成功。不過(guò)，跳出抗生素圈子，作為一門(mén)獨(dú)立的治療方法，“噬菌體療法”正在崛起。
Barr的早期研究表明，噬菌體的自然屬性有助于保護(hù)我們免受病原體侵害。在調(diào)查了不同物種后，Barr發(fā)現(xiàn)，粘液層中噬菌體數(shù)量明顯增多。原來(lái)，噬菌體的蛋白質(zhì)外殼能結(jié)合粘蛋白（mucins）。粘蛋白和水共同構(gòu)成粘液。
這對(duì)生產(chǎn)粘液的主人和噬菌體都有好處。吸附在粘液上，讓噬菌體有機(jī)會(huì)遇到更多細(xì)菌。噬菌體能保護(hù)細(xì)胞免受潛在細(xì)菌病原體侵害，為機(jī)體提供額外的免疫層。
體外培養(yǎng)的上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，人類(lèi)細(xì)胞能吸收噬菌體并將它們傳送至細(xì)胞內(nèi)部。運(yùn)輸機(jī)制尚不明確。
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